癌症 EGFR 靶向治疗耐药后处理，看这篇就够了

2021-11-29 10:07 来源：保定男科医院

2009 年，著名的 IPASS 分析首次证明了腺体生长因子受体 (EGFR) 半胱氨酸转回酶可抑制（TKI）疗法 EGFR 等位基因突变的肝癌是有效的（比起治疗，吉非替尼将困难重重或死亡高风险降低了 52%）。

基于 IPASS 和原先分析，各国指南将「以吉非替尼为值得一提的是的 EGFR TKI」定为 EGFR 等位基因突变 NSCLC 病变的标准二线疗法。

在此之前二线的靶向疗法有从前 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、帕特森替尼（之西方国产）和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

但无论是从前还是二代，之中位使用时间合共约一年后，肝癌仍然亦会继续困难重重，称之为应予病毒性。

EGFR TKI 作用抑制是什么？

EGFR 等位基因坐落于生命体 7 号染色体短臂上，其等位基因序列合共包涵 28 个碱基，, 其之中从第 18 到第 21 碱基为等位基因突变高发地带，合共约 90% 的等位基因突变为 19 碱基缺失和 21 碱基点等位基因突变。

EGFR TKI 通过与细胞膜内半胱氨酸转回酶结构域上 ATP 核糖体竞争性相结合，更进一步、抑制可抑制与 EGFR 无关的半胱氨酸转回酶活性及磷酸化过程，进而可抑制 EGFR 下游的信号传导，加速细胞膜增生、拮抗血管生成、可抑制转回、阻断生长。

为什么亦会病毒性？

二次等位基因突变

应予病毒性 60% 的可能是 EGFR 等位基因时有发生了二次等位基因突变——EGFR 20 号碱基时有发生 T790M 等位基因突变，即 790 核糖体上的N-（Threonine）被甲硫氨酸 (Methionine) 代替。

在时有发生 T790M 等位基因突变前，790 核糖体的N-氨基酸定坐落于半胱氨酸转回酶的催化地带疏水的 ATP 相结合背包之中，EGFR TKI 主要是对这种羧酸背包进行更进一步相结合，从而阻断 ATP 的相结合。

但是时有发生 T790M 等位基因突变后，790 核糖体上扩展一条较少的侧链（甲硫氨酸），构成空间位阻，使 EGFR-TKI 无法与背包顺利相结合，从而时有发生病毒性。

方式之中激活

HER2 和 MET 增量是另一重要的方式之中激活病毒性必需，合共约占应予病毒性的 20% 左右。

MET 和 HER2 等位基因增量在未疗法的 NSCLC 总很少只见，但是在对 TKI 应予病毒性的细胞膜之中挖掘出有之外细胞膜存有。

其他

在此之前挖掘出的还有许多其他病毒性抑制，如滤泡膜向皮脂腺膜转化成，非小细胞膜肝癌向小细胞膜肝癌转化成，PIK3CA 等位基因等位基因突变，BRAF 等位基因等位基因突变等情况都可能亦会加剧应予病毒性。其时有发生比例如图：

病毒性后怎么办？

截至在此之前，仅有一种药剂获得多个国内批准主板及多家公认指南赞许用于经 EGFR-TKI 疗法失败后病情困难重重的 T790M 等位基因突变阳性 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代口服、或多或少抑制 EGFR 等位基因突变可抑制，是之西方首个获批的用于 EGFR T790M 等位基因突变阳性的局部晚期或转回性非小细胞膜肝癌的药剂。

奥希替尼的成功主要基于一项 AURA 的分析，AURA 分析从 1 期分析到 3 期分析均显示了奥希替尼比起治疗的显著优势。

在 3 期分析之中，419 名经 EGFR-TKI 疗法、运载 EGFR T790M 阳性等位基因突变的 NSCLC 病变，对比奥希替尼与含铬双药治疗方案的精确性和安全性。

结果显示，与治疗相比，奥希替尼一组病变（n = 279）的无困难重重生存期（Progression-free survival ，PFS）更长（10.1 vs 4.4 个同月）、客观纾缓率（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、之中位纾缓持续时间（Duration of response ，DoR）也更长（9.7 vs 4.1 个同月）。

在安全性方面，奥希替尼一组最常只见的不良反应为腹痛（29%）和溃疡（28%）；治疗一组最常只见为恶心（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 第一部分析之中获得的所有全面性只见下表：

游标可详细信息大图

奥希替尼最有效的是针对 T790M 等位基因突变病变，前文提及 T790M 等位基因突变占病毒性病变的一大半。

但病毒性也可能亦会存有其他可能，比如 MET 或者 HER2 等位基因增量而加剧的病毒性，奥希替尼效果并不好，极可能亦会还不如治疗，所以不举荐盲试，

NCCN 和 ESMO 指南提议：二线靶向疗法时有发生病毒性后，可使用液体活检检测 T790M 等位基因突变情况。

疗法流程举荐如下：

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撰写在最后

随着分子亦会生物学分析技术开发的提高及分析的深入，NSCLC 病变病毒性的分子亦会抑制也越来越清晰地被人们所了解。

除了取得较广赞许的奥希替尼外，则有很多化学合成在共同开发或临床分析之中：已经在韩国主板但未取得其他国内赞许的 Olmutinib；之西方自主共同开发正处于 3 期分析的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等化学合成。

出版人：王以华以