Sci Transl Med ：合作揭示“氧化催化稳态”在多囊肾病发生发展中的作用机制及靶向干预策略

常性染色体显性多孔肾病（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最常见的遗传性肾病，中风率达为1/500~1/1000，临床表现为双侧肾孔肿进行性扩大，随之而来肾新功能衰退，达半数患者60岁年前进入终末期肾病。最新的研究者表明，与但会的甲状腺上皮蛋白质比起，孔泡上皮蛋白质的一个主要蛋白质有机体研习变化是肝细胞形态和新功能的异常，进而随之而来氧化担忧（oxidative stress）总体下降时，但ADPKD之中氧化浓缩稳态脱节在癌症引发发展之中的主导作用及其必要仍不清楚，也欠缺针对性的用药方案。

2020年7月初29日，天津医科大研习陈宇鹏/张丽荣教授与山东省立医院泌尿系统TA之中心熊晖主任合作伙伴于Science Translational Medicine发表文章题为“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文章，该研究者明确提出ADPKD中风的“氧化浓缩稳态脱节”论者，并建立了靶向活化NRF2细胞内的抗病毒路中的干预解决方案。

研究者人员首先通过蛋白小组研习较为但会动物模型和ADPKD动物模型甲状腺小组织，分析表明，在ADPKD动物模型甲状腺小组织之中，众多抗病毒肽和介导分子表达下降，而这其之中多数为抗病毒核苷酸遗传物质NRF2下游的靶等位基因。必要性的系统性推测，NRF2在ADPKD动物模型和患者甲状腺小组织之中表达下降，而且，其下降与小组织之中氧化应激总体红褐色负之外，与癌症重大突破红褐色正之外。这一结果提示，NRF2细胞内的抗病毒路中的异常，很有可能是随之而来孔泡上皮蛋白质氧化担忧总体下降时以及癌症引发发展的情况。

ADPKD之中NRF2的两个裂解路中KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性减低，随之而来NRF2的蛋白可靠性减低，从而促进NRF2裂解。通过多种ADPKD动物模型模型的新功能研习研究者，研究者人员推测，敲低Nrf2随之而来癌症重大突破加速，而用到NRF2的激动剂则可以适当延缓癌症的重大突破。

同类型的研究者推测，NRF2作为核苷酸遗传物质，其发挥主导作用是通过为基础在靶等位基因的启动子的区，进而激活等位基因的表达。研究者人员为基础核苷酸小组、表观小组等的大研习研究者技术手段，推测NRF2在仅有等位基因小组范围主要是为基础在等位基因的增强子的区，而为基础在启动子的区的则不足5%。药物激活NRF2表达后，NRF2募兵小脱氧核糖核酸底物肽P300，主要减低了增强子的区小脱氧核糖核酸的底物总体，进而激活增强子，上调增强子驱动的下游靶等位基因表达。必要性蛋白数列和生化实验的系统性分析表明，NRF2具有一段无序数列（Intrinsic disorder region， IDR），可以在体内体外引发相变（phase separation），而其相变新功能对于募兵核苷酸一共激活遗传物质和激活靶等位基因表达都是必须的。

综上，该研究者阐释了ADPKD之中NRF2细胞内的抗病毒路中下调的必要，解析了氧化浓缩稳态脱节在但会蛋白质孔性转化成更进一步之中的举足轻重主导作用及其必要，明确提出了靶向激活NRF2用于癌症用药的实验系统化。托伐普坦是目年前临床用药ADPKD的唯一药物，但该药价格昂贵，会有多尿，口渴等多种副主导作用，并有潜在的肝脏毒性，因此针对ADPKD的长期用药急需非常安仅有和适当的药物。该指导之中用到的NRF2的激动剂SFN（sulforaphane）来自多种荠类植物，如西兰花、菜花等，这一研究者提示通过调整饮品可改善甲状腺新功能，延缓癌症的重大突破，为ADPKD的用药提供了一个仅有新的安仅有和适当的长期解决方案，具有极佳的临床转化成内涵。同时，生化分子必要的探讨，也不小的丰富了课题内对于NRF2这一举足轻重的核苷酸遗传物质发挥主导作用的分子必要的认识，对于氧化应激、有机体大分子相变的新功能和必要以及等位基因表达介导等课题都有极佳的参考内涵。

原始出处：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.